La historia natural de la infección por VPH cervical: Problemas sin resolver
I dentificación del virus del papiloma humano (VPH) tipos de alto riesgo como causa necesaria del cáncer de cuello uterino ofrece la perspectiva de la prevención primaria eficaz y la posibilidad de mejorar la eficiencia de los programas de cribado cervical. Sin embargo, para estas oportunidades para ser realizados, una comprensión más completa de la historia natural de la infección por VPH, y su relación con el desarrollo de anormalidades epiteliales del cuello uterino, se requiere. Se discuten las áreas de incertidumbre, y su posible efecto sobre las estrategias de prevención de enfermedades.
El cáncer cervical es el segundo cáncer más común entre las mujeres de todo el mundo. La mayoría de los casos ocurren en el mundo en desarrollo, donde, en la mayoría de los países, es la principal causa de mortalidad por cáncer en las mujeres. En muchos países desarrollados, la incidencia de carcinoma de células escamosas del cuello uterino ha estado cayendo durante algún tiempo, aunque la de adenocarcinoma de cuello uterino ahora está aumentando.
M ás de 100 virus del papiloma humano (VPH) tipos han sido identificados, de los cuales 40 infectan el tracto genital. [5] la infección por VPH cervical es una infección de transmisión sexual común. La mayoría de las mujeres se infectan poco después de comenzar su primera relación sexual, con la prevalencia más alta se observa en las mujeres menores de 25 años de edad. A partir de entonces, la prevalencia disminuye rápidamente. En las mujeres jóvenes y de mediana edad, las infecciones por VPH suelen ser transitorios, por lo menos cuando su duración se mide por el tiempo que el virus se puede detectar en muestras citológicas. Virus podría ser detectada sólo de forma intermitente; y la detección simultánea o secuencial de diferentes tipos de VPH es común. [12-18] Los estudios transversales indican un segundo pico de la infección en las mujeres de edad cerca de la edad en la que la incidencia de cáncer de cuello uterino es máxima.
Una corriente de investigación epidemiológica y basada en el laboratorio ha identificado la infección con una de 15 de alto riesgo alguno, o, los tipos de VPH oncogénicos como causa necesaria pero no suficiente de cáncer de cuello uterino. Mientras HPV18 es el tipo más fuertemente asociado con human-papiloma-virus-cutaway-HPV-papillomaviruses-warts-papilloma-ds-DNA-viridae-Papillomaviridaeadenocarcinoma de cuello uterino, VPH 16, seguido de HPV18, son los tipos más frecuentemente detectado cuando se diagnostica el carcinoma de células escamosas. La frecuencia con la que HPV16 se encuentra en formas integradas aumenta con la severidad de la neoplasia cervical, aunque en algunas mujeres con enfermedad invasiva se detectan sólo formas episomales. Por el contrario, HPV18 se encuentra casi siempre en formas integradas únicamente en mujeres con alto grado de neoplasia intraepitelial cervical (HGCIN) y enfermedad invasiva (Fig. 1). Un HPV bivalente (tipos 16 y 18) y una tetravalente contra el VPH (tipos 6, 11, 16 y 18) de la vacuna están siendo evaluados en la fase III de ensayos clínicos. Los resultados preliminares indican que estas vacunas de partículas similares al virus VPH profiláctica son eficaces en la prevención de las infecciones con y anomalías epiteliales causadas por los tipos de VPH específicos.
L a progresión del VPH mediada con el cáncer de cuello uterino. Las células basales en el resto del epitelio del cuello uterino en la membrana basal, que es apoyado por la dermis. El virus del papiloma humano (VPH) se cree que acceder a las células basales a través de micro-abrasiones en el epitelio cervical. Después de la infección, los genes de VPH tempranas E1, E2, E4, E5, E6 y E7 se expresan y el ADN viral se replica a partir del ADN episomal (núcleos púrpura). En las capas superiores del epitelio (la zona media y la zona superficial) del genoma viral se replica más, y los genes tardíos L1 y L2, y E4 se expresan. L1 y L2 encapsidan los genomas virales para formar viriones progenie en el núcleo. El virus cobertizo entonces puede iniciar una nueva infección. Lesiones intraepiteliales de bajo grado soportan la replicación viral productiva. Un número desconocido de las infecciones por VPH de alto riesgo progresan a alto grado de neoplasia intraepitelial cervical (HGCIN). La progresión de las lesiones no tratadas a microinvasor y cáncer invasivo se asocia con la integración del genoma del HPV en los cromosomas del huésped (núcleos rojos), con la pérdida asociada o interrupción de E2, y la posterior regulación positiva de la expresión de oncogenes E6 y E7. LCR, región de control del tiempo.
El cáncer cervical se caracteriza por una fase de pre-maligna bien definida que se puede sospecha en el examen citológico de las células cervicales exfoliadas y confirmó el examen histológico de material cervical. Estos cambios pre-malignos representan un espectro de anomalías histológicas que van desde CIN1 (displasia leve) a CIN2 (displasia moderada) a CIN3 (displasia severa / carcinoma in situ). Aunque el tratamiento de los cambios pre-malignos de cuello uterino es terapéuticamente eficaz, también es procesalmente ineficiente. Esta situación ha surgido debido a las incertidumbres que rodean la historia natural de la CIN. Exámenes citológicos e histológicos no pueden distinguir confiablemente las pocas mujeres con citologías anormales que progresar a cáncer invasivo de la gran mayoría de aquellos cuyas anomalías espontáneamente regresión. Eran un programa de vacunación profiláctica basada en la población introducida utilizando cualquiera de las vacunas en estudio, y fueron a lograr una cobertura generalizada, entonces no sólo podría prevenir hasta el 70% de todos los cánceres de cuello uterino, pero también podría reducir los costes de cribado cervical programas. Sin embargo, es poco probable que estos programas de cribado podrían suspenderse o incluso a escala reducida por varias razones: la inmunización sólo protege contra los tipos de VPH que están dirigidos por la vacuna; protección no será absoluta y su longevidad es incierta; hasta ahora, la posibilidad de sustitución genotipo no se puede excluir; y las mujeres de más edad que no están cubiertos por los programas de vacunación seguirán siendo en riesgo.
A unque la mayoría de las mujeres en algún momento han sido infectadas con el VPH, pocos serán progresar a enfermedad invasiva. Por lo tanto, hay una continua necesidad de marcadores más robustas de progresión de la enfermedad que los proporcionados por el examen morfológico, o pruebas de la presencia de tipos de VPH de alto riesgo. La identificación de factores virales y del huésped que modulan el riesgo de progresión de la enfermedad en mujeres infectadas con HPV requiere una comprensión más completa de la historia natural de la infección por VPH, y su relación con la adquisición de anormalidades epiteliales. Si no lo hace, corre el riesgo de agravar nuestra comprensión imperfecta del proceso de la enfermedad con una comprensión mucho menos perfecta de la historia natural de la infección por VPH, por lo tanto presentar al clínico con otro conjunto de dilemas de gestión.
La contribución del VPH a la patogénesis del cáncer de cuello de útero, y las cuestiones relacionadas con la vacunación se han discutido en las críticas anteriores. En este sentido, primero considerar los obstáculos conceptuales y metodológicos para una comprensión más clara de VPH como una infección viral persistente, y cómo esto podría afectar a la eficacia de las estrategias de cribado basados en HPV. Antes de considerar la posible sinergia entre los diferentes tipos de VPH, se explora cómo la relación exposición-enfermedad varía con la carga viral, el estado de la integración viral y el tipo de VPH que infectan; Estas consideraciones son importantes en el contexto de las vacunas profilácticas que podría no lograr la inmunidad esterilizante. Debido a la progresión de la enfermedad invasiva requiere una acumulación de eventos genéticos y epigenéticos, consideramos cómo el VPH puede activar la maquinaria de la metilación del ADN celular y, por tanto, regular epigenéticamente genes tanto virales y celulares. Por último, consideramos cómo la detección de estos cambios epigenéticos en las células cervicales exfoliadas podría mejorar la eficacia de los programas de cribado cervical.